Tysiące miniaturowych guzów zamiast jednej próby leczenia. Polska technologia może zmienić onkologię

Dwóch pacjentów może mieć ten sam rodzaj nowotworu, podobne wyniki badań i otrzymać identyczne leczenie. Mimo to u jednego terapia przyniesie poprawę, a u drugiego okaże się nieskuteczna. To jeden z największych problemów współczesnej onkologii. Polscy naukowcy pracują nad rozwiązaniem, które w przyszłości mogłoby pomóc lekarzom podejmować decyzje terapeutyczne na podstawie reakcji komórek konkretnego pacjenta na różne leki.

Zespół dr. hab. Jana Guzowskiego z Instytutu Chemii Fizycznej Polskiej Akademii Nauk rozwija technologię WellBioprints. Pozwala ona tworzyć tysiące mikroskopijnych układów zawierających żywe ludzkie komórki, które mogą organizować się w struktury przypominające prawdziwe tkanki. Docelowo badacze chcą wykorzystywać takie modele do równoległego sprawdzania wielu leków i ich kombinacji. Celem jest skrócenie czasu potrzebnego na ocenę reakcji komórek nowotworowych na potencjalne leczenie do około tygodnia.

Dlaczego skuteczny lek nie zawsze działa u pacjenta?

Jednym z wyzwań w opracowywaniu nowych leków przeciwnowotworowych jest różnica między warunkami laboratoryjnymi a rzeczywistym środowiskiem guza. Substancja, która skutecznie niszczy komórki nowotworowe w prostej hodowli, nie musi przynosić podobnych rezultatów w organizmie człowieka. Dzieje się tak dlatego, że nowotwór nie składa się wyłącznie z komórek rakowych. Otaczają go również inne komórki i struktury, które wspólnie tworzą tzw. mikrośrodowisko guza. Może ono wpływać na jego rozwój, a także utrudniać działanie leków.

– Możemy mieć związek, który świetnie niszczy pojedynczą komórkę nowotworową, ale u pacjenta sytuacja jest znacznie bardziej skomplikowana. Guz tworzy własne środowisko, korzysta z otaczających go komórek, niejednokrotnie je „przeprogramowując”, tak aby chroniły go przed terapią. Jeśli model laboratoryjny tego nie odtwarza, łatwo przecenić skuteczność potencjalnego leku – wyjaśnia dr hab. Jan Guzowski. Dlatego naukowcy poszukują modeli, które dokładniej oddawałyby warunki panujące w organizmie pacjenta.

Miniaturowe guzy w kroplach o średnicy 200 mikrometrów

Podstawą technologii WellBioprints jest zdolność ludzkich komórek do wzajemnego oddziaływania i organizowania się w struktury przypominające tkanki. Zespół dr. hab. Guzowskiego umieszcza odpowiednio dobrane komórki w mikroskopijnych kroplach o średnicy około 200 mikrometrów, czyli 0,2 milimetra. W każdej kropli znajduje się również biomateriał przypominający żel, który zapewnia komórkom odpowiednie warunki do tworzenia mikrotkanek. Każda z takich kropli może być traktowana jako osobny, bardzo mały eksperyment biologiczny.

– W największym skrócie można powiedzieć, że tworzymy tysiące bardzo małych naczyń laboratoryjnych, każde z nich będące w rzeczywistości ledwo dostrzegalną kroplą – tłumaczy naukowiec.

Problemem było jednak utrzymanie tysięcy kropli w odpowiednich miejscach. Gdyby swobodnie przemieszczały się w cieczy, trudno byłoby ustalić, która została poddana działaniu konkretnego leku. Badacze opracowali więc metodę ich umieszczania na przezroczystym podłożu. Krople pozostają unieruchomione, co pozwala obserwować je pod mikroskopem przez wiele dni. Dzięki temu można badać, jak poszczególne mikrotkanki reagują na różne substancje, ich kombinacje lub stężenia.

Zamiast sprawdzać jeden lek, można byłoby przetestować ich setki

Najbardziej obiecującym zastosowaniem WellBioprints jest medycyna spersonalizowana, czyli dobieranie leczenia z uwzględnieniem indywidualnych cech choroby u konkretnego pacjenta. W przypadku nowotworów ma to szczególne znaczenie. Nawet guzy rozwijające się w tym samym narządzie mogą znacznie różnić się pod względem genetycznym i biologicznym.

Dziś lekarze dobierają leczenie na podstawie rozpoznania, zaawansowania choroby, wyników badań molekularnych oraz dowodów pochodzących z badań klinicznych. Nie zawsze można jednak z góry przewidzieć, jak konkretny nowotwór zareaguje na dany lek.

Technologia rozwijana przez polskich naukowców ma w przyszłości umożliwić tworzenie mikromodeli bezpośrednio z materiału pobranego podczas biopsji. Z komórek jednego pacjenta można byłoby przygotować tysiące mikrotkanek, a następnie równolegle sprawdzić działanie dziesiątek lub setek leków oraz ich kombinacji.

– Lekarz często musi wybrać kolejną terapię, mając w praktyce bardzo ograniczoną wiedzę na temat możliwej reakcji danego pacjenta na konkretny lek lub kombinację kilku leków – zauważa dr hab. Guzowski.

Jak wyjaśnia badacz, celem jest stworzenie panelu umożliwiającego porównanie odpowiedzi komórek pacjenta na różne warianty leczenia.

Dobór terapii w tydzień zamiast miesięcy?

Jedną z największych potencjalnych zalet WellBioprints jest szybkość prowadzenia eksperymentów. W badaniach przedklinicznych wykorzystuje się m.in. modele, w których komórki nowotworowe pobrane od pacjenta wszczepia się zwierzętom, a następnie sprawdza działanie różnych substancji. Takie badania mogą trwać wiele tygodni lub miesięcy. W przypadku szybko postępującej choroby nowotworowej czas ma jednak szczególne znaczenie.

– Naszym celem jest skrócenie takiego procesu do około tygodnia. W onkologii to fundamentalna różnica. Zaczynamy mówić o narzędziu, które potencjalnie da się wykorzystać w praktyce klinicznej – podkreśla dr hab. Jan Guzowski.

Polskie rozwiązanie może pomóc także w badaniach nad immunoterapią

WellBioprints może mieć zastosowanie nie tylko w doborze leków dla konkretnych pacjentów, ale również na etapie opracowywania nowych terapii. Szczególnie interesujące możliwości dotyczą immunoterapii nowotworów, która wykorzystuje mechanizmy układu odpornościowego do zwalczania choroby.

Jednym z ograniczeń badań przedklinicznych jest to, że układ odpornościowy zwierząt różni się od ludzkiego. Dlatego wyniki uzyskiwane w modelach zwierzęcych nie zawsze pozwalają trafnie przewidzieć skuteczność lub działania niepożądane leczenia u człowieka. Zespół dr. hab. Guzowskiego chce rozwijać mikromodele zawierające również ludzkie komórki układu odpornościowego. Takie rozwiązanie mogłoby w przyszłości umożliwić wcześniejsze wykrywanie niektórych niekorzystnych reakcji na badane substancje.

– Nie zakładamy, że z dnia na dzień wszystkie badania na zwierzętach staną się niepotrzebne. Możemy jednak stopniowo ograniczać ich wykorzystanie tam, gdzie wiemy, że model zwierzęcy jest mało miarodajny – zaznacza naukowiec.

W szczególności chodzi o sytuacje, w których model laboratoryjny oparty na ludzkich komórkach mógłby dostarczyć bardziej przydatnych informacji o działaniu potencjalnej terapii.

Naukowcy chcą wiedzieć nie tylko, czy lek działa, ale także dlaczego

Obserwowanie mikroskopijnych modeli nowotworów pozwala sprawdzać, czy pod wpływem badanej substancji komórki przestają się namnażać lub dochodzi do zmniejszenia rozmiarów mikrotkanki. To jednak tylko część informacji, które naukowcy chcieliby uzyskać. Zespół wykorzystuje również mikroskopię fluorescencyjną oraz metody pozwalające analizować obecność określonych białek i aktywność komórek.

W dalszej perspektywie technologia mogłaby zostać połączona z zaawansowanymi analizami molekularnymi, w tym badaniem aktywności genów. Takie rozwiązanie pomogłoby lepiej zrozumieć mechanizmy działania leków oraz przyczyny różnic w odpowiedzi na leczenie.

– Jeśli patrzymy wyłącznie na wielkość mikroguza, widzimy efekt końcowy. Chcielibyśmy jednak móc zajrzeć głębiej i zobaczyć, jakie procesy uruchamia lek w komórkach – wyjaśnia dr hab. Guzowski.

Dla rozwoju nowych terapii przeciwnowotworowych byłaby to cenna informacja, pozwalająca nie tylko porównywać potencjalne leki, ale również lepiej rozumieć ich działanie.

Projekt rozwijany przy wsparciu Fundacji na rzecz Nauki Polskiej

Technologia WellBioprints jest rozwijana również w ramach programu PRIME Fundacji na rzecz Nauki Polskiej (FNP). Program pomaga badaczom ocenić, czy opracowywane przez nich rozwiązania odpowiadają na rzeczywiste potrzeby rynku oraz w jaki sposób można przekształcić wyniki badań w produkt lub usługę. W zespole uczestniczącym w PRIME, obok dr. hab. Jana Guzowskiego, pracują dr Ronald Terrazas Mallea, pełniący funkcję opiekuna transferu technologii, oraz dr Kenji Shoji Sanchez jako lider biznesowy.

Rozmowy z przedstawicielami laboratoriów akademickich i firm biotechnologicznych pokazały duże zainteresowanie modelami tworzonymi bezpośrednio z komórek pacjentów.

To ważne, ponieważ w badaniach laboratoryjnych często wykorzystuje się linie komórkowe hodowane od wielu lat. Choć pozostają one cennym narzędziem, nie zawsze dobrze odzwierciedlają biologiczne cechy nowotworu konkretnego chorego.

– Dzięki rozmowom z rynkiem zobaczyliśmy bardzo wyraźne zapotrzebowanie na testy wykorzystujące komórki bezpośrednio pobrane od pacjentów. To ważna informacja, która wpływa na kierunek dalszego rozwoju naszej technologii – mówi dr hab. Guzowski.

Program PRIME jest realizowany przez FNP i finansowany z Funduszy Europejskich dla Nowoczesnej Gospodarki.